Notícias e Destaques PESQUISA CLÍNICA FASE III DE ZOLINZA®/VELCADE® COMEÇA EM BREVE

Prof. Dr. Sundar Jagannath,   fala sobre futuras grandes pesquisas clínicas internacionais de Zolinza® (vorinostat) e Velcade® (bortezomibe), bem como duas pesquisas clínicas menores de mieloma .

 

Neste estudo fase III randomizado, o Dr. Jagannath está investigando a terapia de combinação com vorinostat e bortezomibe em pacientes com mieloma previamente tratados.  Espera-se que o vorinostat seja comprovado como efetivo para melhorar a ação do bortezomibe, bem como para pacientes com mieloma refratários para bortezomibe.

PESQUISA CLÍNICA FASE III DE ZOLINZA®/VELCADE® COMEÇA EM BREVE

Atualmente, o que se sabe sobre a atividade de Zolinza® em combinação com Velcade® em mieloma?

Duas pesquisas clínicas de mieloma concluidas exploraram a combinação de Velcade® (bortezomibe) e Zolinza® (vorinostat), um inibidor de histona desacetilase (HDAC) que afeta o crescimento das células pela modificação da transcrição de proteínas celulares. HDAC é capaz de desembaraçar a fita de DNA para que alguns genes anti-tumor se tornem mais ativos e algumas células resistentes ao tratamento de câncer se tornem mais vulneráveis à terapia anti-câncer.  Vorinostat já demonstrou atividade anti-mieloma, sozinho e em combinação com bortezomibe, em modelos pré-clínicos.

No 13° congresso da Associação Européia de Hematologia (EHA, sigla em inglês), que aconteceu em junho de 2008, a Dr. Donna Weber et al. (MD Anderson Cancer Center) relatou os resultados de sua pesquisa clínica fase I, de dose escalonada, de vorinostat com bortezomibe em mieloma avançado. Esse foi um estudo aberto, então todos os pacientes sabiam o que estavam tomando. Todos os pacientes incluídos no estudo possuíam doença ativa recidiva/refratária e foram medicados previamente com bortezomibe, embora eles não tenham recebido o medicamento por pelo menos três meses antes do estudo. A pesquisa clínica com 21 pacientes foi conduzida para determinar a dose máxima tolerável (DMT) e avaliar a atividade e segurança do regime combinatório.  Os investigadores concluíram que a DMT de bortezomibe como dose padrão (1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 6 e 11) com 400 mg de vorinostat uma vez por dia nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias. Os ciclos foram repetidos por no máximo 8 vezes. Todos os pacientes avaliados alcançaram uma resposta mensurável ou doença estável (DE), e 4 apresentaram uma resposta parcial (RP, definida como 50% de redução na proteína monoclonal). A duração da resposta variou de 99 a 203 dias. Os efeitos adversos, incluindo trombocitopenia, foram de leves a moderados. A combinação de vorinostat e bortezomibe pareceu ser tanto efetiva quando razoavelmente bem tolerada na população de pacientes com mieloma fortemente pré-tratados. Na reunião anual de 2008 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO, sigla em inglês) no início deste ano, Dr. Ashraf Badros et al (University of Maryland) apresentou uma pesquisa clínica fase I de vorinostat com bortezomibe em pacintes com mieloma recidivo/refratário. Este também foi um estudo aberto que tinha como propósito determinar a DMT de vorinostat com bortezomibe em pacientes com mieloma. Este estudo foi baseado em uma pesquisa que demonstrou que, in vitro, vorinostat possui citotoxicidade sinérgica com inibidores de proteassoma em células de mieloma. Os 23 pacientes com mieloma participantes receberam entre 3 e 13 regimes anteriores, incluindo transplante autólogo e novos agentes. Dos pacientes participantes, 4 nunca tinham recebido bortezomibe e 9 eram refratários a bortezomibe. O estudo determinou a DMT de bortezomibe como a dose padrão (1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11) e de vorinostat, que era escalonada de 100-400 mg nos dias 4-11 em cinco grupos de pacientes. Dentre os pacientes refratários a bortezomibe, 3 alcançaram RP e 4 tiveram DE, o que é bem impressionante. Dentre os pacientes sem exposição prévia a bortezomibe, 1 alcançou uma resposta parcial muito boa (RPMB, ou redução de 90% na proteína monoclonal), 2 tiveram RP, e 1 teve DE. Dentre os 10 pacientes restantes, 1 alcançou RPMB, 2 tiveram RP, 5 tiveram DE, 1 apresentou doença progressiva, e 1 não era avaliável. O regime foi bem tolerado e possuiu ação promissora em pacientes com mieloma que foram fortemente expostos em terapias anteriores.

Qual é o próximo passo na investigação da combinação de vorinostat e bortezomibe em mieloma?

As pesquisas clínicas que eu mencionei há pouco são ambas bem pesquenas. Então o próximo passo é explorar a combinação de vorinostat e bortezomibe de maneira mais formal em grandes pesquisas clínicas internacionais. Há duas pesquisas clínicas multicêntricas que devem trazer respostas para pelo menos algumas de nossas dúvidas: A pesquisa clínica fase II b, aberta, de bortezomibe com vorinostat em pacientes refratários a bortezomibe do Dr. David Siegel, e a minha pesquisa clínica duplo-cega fase III, multicêntrica, randomizada, de vorinostat ou placebo em combinação com bortezomibe. No meu estudo, os pacientes terão tido pelo menos 1, mas não mais que 3 terapias anti-mieloma anteriores. Em outras palavras, os participantes já terão apresentado 1, 2 ou 3 recidivas. Aproximadamente 750 pacientes com mieloma serão randomizados. O bortezomibe será administrado na dose padrão de 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8, e 11.

Há outros inibidores de HDAC atualmente em desenvolvimento para mieloma?

Sim, outros inibidores de HDAC estão atualmente em desenvolvimento para mieloma, mas a vantagem do vorinostat é que ele já é aprovado pelo FDA para outro câncer hematológico. Aprovação de medicamentos é um processo longo, e vorinostat está atualmente no mercado, o que é uma grande vantagem para esse composto. Pacientes que já foram tratados com bortezomibe e lenalidomida (Revlimid®) e se tornaram ressitentes ao medicamento não têm outro medicamento anti-mieloma esperando por eles atualmente. Se for provado que o vorinostat melhora a ação de bortezomibe, e se for provada a sua eficácia para pacientes com mieloma refratários a bortezomibe, ele pode se ser rapidamente disponibilizado para esses pacientes. Mesmo antes de ser aprovado para mieloma, o vorinostat pode receber uma “indicação” para uso nesta doença. Assim, faz muito sentido investigar esse composto em grandes pesquisas clínicas fase II e III em mieloma, pois chegaremos a uma resposta rapidamente.

A combinação de vorinostat e Revlimid sustenta uma promessa similar?

Além da ação que o vorinostat possui por si próprio, ele é sinérgico com bortezomibe por causa da biosíntese de proteínas. Revlimid funciona de uma maneira diferente, e não sabemos se ele apresentará sinergia com vorinostat. Além disso, ambos vorinostat e Revlimid podem causar trombocitopenia, então não é provável que ambos os medicamentos possam ser usado em combinação de doses completas. Ao contrário, vorinostat e bortezomibe podem ser usados em combinação de doses completas. Pesquisas clínicas a respeito nos trarão mais informações.

O que você deseja que pacientes de mieloma saibam?

Eu quero que os pacientes saibam que novos medicamentos e novas combinações de medicamentos estão sendo desenvolvidos para combater mieloma. Até mesmo pacientes cujo tratamento, dentre os disponíveis, não está surtindo efeito devem ter esperança por novas abordagens para suas doenças. Nosso estudo fase III é somente uma das investigações válidas ou em andamento ou para iniciarem em breve. Nossa aquisição de dados começou no início deste ano que vem. A duração antecipada do estudo fase III é de aproximadamente 33 meses, por haver muito trabalho a ser feito – nós precisamos determinar se a combinação de vorinostat e bortezomibe resulta em resposta crescente, se a resposta é durável, e se o tempo até a progressão (TTP, sigla em inglês) é maior. Mesmo enquanto nossas pesquisas clínicas estão em andamento, se a combinação se mostrar tão promissora quanto acreditamos que seja, os pacientes terão acesso ao vorinostat, porque ele já está disponível para comercialização. Nós precisamos ter paciênica, mas as possibilidades são bem animadoras.  

Nota do Editor: O Dr. Sundar Jagannath é o diretor do serviço de mieloma múltiplo no St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center em Nova York. Além do mais, ele atua como professor de medicina na New York Medical College desde 1999. O Dr. Jagannath publicou extensivamente sobre assuntos relacionados à myeloma múltiplo e a transplante de medula óssea. Ele é revisor para diversos periódicos, incluindo o American Journal of Hematology, Blood, Boné Marrow Transplantation, and Journal of Clinical Oncology. Ele é um membro ativo no Conselho Científico da IMF, no American College of Physicians, no American Society of Clinical Oncology, no American Society of Hematology, e no American Society for Bone and Marrow Transplantation.

Fonte: www.myeloma.org

31/03/2009