Notícias e Destaques O Papel do Zolinza® (Vorinostat) no Tratamento do Mieloma Múltiplo

Doutor David Siegel discute o papel do Zolinza® (vorinostat) no mieloma múltiplo. Vorinostat é o primeiro medicamento de uma nova classe de agentes anti-câncer conhecidos como inibidores da histona desacetilase (HDAC). Ao dar inibidores de HDAC para os pacientes, os pesquisadores estão procurando aumentar o nível de expressão dos genes supressores de tumor. Vorinostat eficácia significante como agente único contra linfoma cutâneo de células T. Em mieloma, o vorinostat já foi testado em diversas pesquisas clínicas de agente único e como parte de uma terapia combinatória.

O que é vorinostat?

A maior parte dos medicamentos tradicionais de quimioterapia atacam o DNA, causando danos ao DNA, na esperança que isso mate as células do câncer. Alguns dos agentes anti-mieloma mais novos atacam caminhos bioquímicos bem específicos, tais como o metabolismo de proteínas, por exemplo, fazendo com que as células de mieloma morram. Vorinostat (Zolinza®) é o primeiro medicamento de uma nova classe de agentes anti-câncer chamados inibidores da histona desacetilase (HDAC). Essa classe de agentes não ataca o DNA diretamente, mas modifica o modo como os genes se expressam.

Como o vorinostat funciona?

Histonas são proteínas primárias que agem como um tipo de “andaime” para os cromossomos. Os cromossomos (ou fitas de DNA) são envoltos em uma superestrutura de proteína. Há enzimas que ligam moléculas a histonas, e essas regulam como o DNA se desprendem das histonas. Ao regular as histonas, podemos regular a expressão de certos tipos de genes. O vorinostat está na verdade mudando a expressão dos genes. De certa forma, isso pode ser chamado de terapia gênica. Ao dar inibidores de HDAC aos pacientes, não estamos modificando os genes em si, mas sim procurando modular o nível de expressão de certos tipos de genes. Em particular, esperamos aumentar o nível de expressão dos genes supressores de tumor. Essa é uma área de investigação completamente diferente e nova, e o vorinostat é o primeiro medicamento que de fato se destina ao processo celular.

Como o composto foi desenvolvido?

O composto foi feito por químicos da Universidade de Columbia, mas o medicamento foi desenvolvido no laboratório do Dr. Paul Marks, presidente emérito do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Um dos cientistas que trabalhou com este composto no laboratório do Dr. Marks foi o Dr. Joseph Michaeli, que foi meu mentor quando eu era um membro no Memorial Sloan-Kettering Câncer Center e ele era o diretor do serviço de mieloma no hospital. Eu trabalhei com ele tanto no laboratório quanto clinicamente. Foi ele a pessoa responsável por eu me interessar pelo campo do mieloma. E agora, muitos anos após a morte do Dr. Michaeli, o medicamento que resultou da tecnologia que ele estava tentando desenvolver finalmente veio ao mundo como um medicamento para mieloma.

Em que extensão o vorinostat foi testado como terapia de câncer em geral, e particularmente para mieloma múltiplo?

Foi mostrado que o vorinostat possui eficácia significante como agente único contra linfoma cutâneo de célula T, que é muito mais raro do que mieloma múltiplo, e o FDA o aprovou para o tratamento dessa doença. Em mieloma múltiplo, o vorinostat já foi testado em diversas pesquisas clínicas de agente único, e concluiu-se que há uma modesta atividade anti-mieloma. Os dados preliminares sugeriram que mais pesquisas clínicas eram necessáriasO vorinostat foi testado como parte de uma terapia combinatória para mieloma?

Sim, ele foi testado em combinação com outros agentes que são conhecidos por terem ação em mieloma, incluindo lenalidomida (Revlimid®) e bortezomibe (Velcade®). Pacientes que se revelaram refratários para lenalidomida revelaram-se sensíveis à combinação de lenalidomida e vorinostat. E pacientes que se revelaram refratários a bortezomibe mostraram-se sensíveis à combinação de bortezomibe e vorinostat. Ambas as combinações pareceram mostrar um grau significante de sinergia entre o vorinostat e esses agentes anti-mieloma bem estabelecidos.

O que você pode nos contar sobre as investigações em andamento sobre o papel do vorinostat em mieloma?

Há grandes,pesquisas clínicas em andamento,  internacionais, multi-cêntricas, com participação de grande número de pacientes com mieloma. Há uma pesquisa clínica fase III, randomizada, em esquema duplo-cego de bortezomibe com/sem vorinostat em andamento, com o Dr. Sundar Jagannath como investigador principal..(Informações sobre estudos clínicos em andamento estão no artigo "Pesquisa Clínica Fase III de Zolinza®/Velcade® começa em breve" - clique aqui e leia mais.) E eu sou o investigador principal da pesquisa clínica recidiva/refratária fase II-b, aberta, de bortezomibe com vorinostat. Se estivermos aptos a confirmar a eficácia das combinações com vorinostat, esperamos que o medicamento seja aprovado para uso em mieloma.

Quem são as pessoas mais prováveis de serem beneficiadas do vorinostat como parte de seu regime anti-mieloma?

Como relatado por Weber et al e Badros et al em 2007 no encontro anual da American Society of Hematology (ASH, sigla para Sociedade America de Hematologia), a ação da combinação de vorinostat com bortezomibe foi observada em pacientes recidivos/refratários que tinham tido terapias anteriores bem como em pacientes que foram pré-tratados vigorosamente, e foram relatados valores de resposta de mais de 40%. Além do mais, um pequena parcela dos pacientes que foram refratários à terapia anterior de bortezomibe mostraram atividade clínica quando bortezomibe foi combinado com vorinostat, e foram relatados valores de resposta de mais de 30%. Como bortezomibe é largamente utilizado para mieloma, essa população refratária está expandindo e possui necessidades médicas não atendidas. As duas grandes pesquisas clínicas com vorinostat que eu mencionei vão abranger essas populações de pacientes e esperamos que traga respostas.

O perfil de segurança e tolerabilidade do vorinostat já foi estabelecido?

Dados de todos os pacientes com câncer que participaram no programa de pesquisa clínica com vorinostat, tanto como monoterapia quanto em combinação com outras terapias sistêmicas, demonstram que o vorinostat tem um perfil aceitável de segurança e tolerabilidade. Vorinostat parece ser extremamante bem tolerado nas doses e agendamentos que estamos usando atualmente. Na pesquisa com bortezomibe, estamos usando a dose padrão de bortezomibe (1,3 mg/m² administrado nos dias 1, 4, 8 e 11) com 400 mg/ dia de vorinostat por 14 dias em cada ciclo de 21 dias. Na pesquisa com lenalidomida, a dose de lenalidomida está sendo aumentada e não foi determinada ainda, mas a dose de vorinostat é de 400 mg/dia uma semana sim e uma semana não a cada ciclo de 28 dias. Vorinostat é administrado oralmente.

Algum comentário final para nossos leitores?

Vorinostat é um medicamento bom, e nós devemos continuar a falar dele. Vorinostat é o primeiro HDAC aprovado pelo FDA para limfona não-Hodgkin (LNH), e esse medicamento tem claramente ação preliminar em mieloma. Com inibidores de HDAC, nós chegamos a um nível completamente novo de compostos com um futuro bem promissor no tratamento de mieloma. Inibidores de HDAC compõem uma família de compostos muito interessantes porque esses medicamentos atacam todo um sistema novo, de forma que outro medicamento anti-mieloma que usamos previamente, não faz. Essa é uma proposta nova e animadora para o tratamento de mieloma múltiplo.

 

22/04/2009