Notícias e Destaques Caminhos do tratamento no mieloma múltiplo- Anticorpos Monoclonai

O tratamento do mieloma múltiplo (MM) está em constante evolução. Nos últimos 20 anos observamos uma revolução, sem precedentes, de novos tratamentos com o surgimento dos inibidores de proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe) , imunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida), culminando com o desenvolvimento e aprovação dos primeiros anticorpos monoclonais (elotuzumabe e daratumumabe) para o tratamento do MM.

A concepção para terapia com anticorpos monoclonais já existe desde o início de século XX, como resultado da ideia da ´´bala mágica´´, proposta inicialmente por Paul Erlich, considerado o pai da imunologia. A ideia seria da existência de um composto específico, presente no soro, contra um organismo causador de doença. Portanto, a substância estaria no soro. Nós produzimos, naturalmente, uma infinita gama de anticorpos contra distintos agentes, como forma de proteção no nosso sistema imunológico. Essas proteínas são originadas dos plasmócitos (células que produzem anticorpos). Cada anticorpo que produzimos vem de um único clone, e terá ação específica para um único alvo. Não esqueçamos, que o mieloma múltiplo é um câncer dos plasmócitos, e que no paciente com essa doença, ocorrerá a produção excessiva e errônea de um anticorpo monoclonal (disfuncional e prejudicial ao organismo).

Com o advento da terapia recombinante, dois cientistas desenvolveram nos anos 70 um modelo com hibridoma (fusão de duas células para produção de anticorpos monoclonais). Sempre uma dessas células será um plasmócito de mieloma modificado, para manter a produção ``eterna`` de anticorpos que se deseja. Essa tecnologia culminou com uma grande revolução na medicina para diagnóstico, pesquisa e tratamento. Tamanha foi sua importância, que os pesquisadores pioneiros foram premiados com o prêmio Nobel em 1980. Desde então, vários estudos tentam desenvolver anticorpos monoclonais contra alvos específicos para as mais distintas células cancerígenas. O primeiro caso de sucesso com anticorpos monoclonais na hematologia foi em 1982 , onde foi utilizado um anticorpo contra imunoglobulina expressada na superfície de células de um linfoma B. No princípio do desenvolvimento de anticorpos, utilizou-se camundongos como principal fonte dessas proteínas. Com o maior aprimoramento tecnológico conseguimos produzir atualmente anticorpos humanizados ou totalmente humanos, principalmente para evitar os efeitos colaterais.

Passados cerca de 20 anos desde a primeira aprovação de uma anticorpo monoclonal para linfoma não Hodgkin em 1997 (anti CD20 rituximabe) e o desenvolvimento de outros anticorpos monoclonais para distintas doenças, seria natural que conseguíssemos desenvolver um anticorpo para o tratamento do mieloma.

Até o momento temos dois anticorpos aprovados para o tratamento do mieloma. O primeiro aprovado foi o anticorpo anti – SLAMF7 (elotuzumabe). O SLAMF7 é uma proteína que está presente na superfície de alguns linfócitos, e principalmente nos plasmócitos doentes. Como faz parte do sistema imunológico, os anticorpos podem desencadear um estímulo de morte da célula cancerígena de forma direta e também de forma indireta, por estimular que outras células do nosso próprio sistema imunologico ajudem a matar o tumor. No caso do elotuzumabe, há um estímulo das células NK (Natural Killers) para ajudar na morte dos plasmócitos doentes. O Elotuzumabe, se utilizado isoladamente, não tem uma ação tão forte contra o mieloma, e está aprovado no  para pacientes com doença recaída, apenas em combinações com outras drogas (lenalidomida e dexametasona). Os resultados da terapia Elo-Rd foi significativa com vantagem na sobrevida dos pacientes.

O outro anticorpo monoclonal aprovado para uso no tratamento do MM é o anti CD38 (daratumumabe). Esta aprovado no Brasil para terapias tanto em primeira linha, como nos pacientes com recaída da doença. O CD38 é outra proteína presente em várias células do nosso corpo, e mais uma vez, principalmente na superfície dos plasmócitos doentes. Possui boa potência para matar o plasmócito doente diretamente, além de estimular o sistema imunológico, com aumento no número de alguns linfócitos citotóxicos, facilita a ação de macrófagos(células que comem outras células e patógenos) e desencadeia outra ação no sistema imunológico através de outras proteínas chamadas de sistema complemento, que provoca um furo na célula doente. O darataumumabe tem ação como agente isolado, mas funciona de forma ainda melhor quando utilizado em combinação com outras drogas (lenalidomida, bortezomibe, dexametasona). Os estudos com as distintas combinações de daratumumabe demonstraram respostas profundas com melhora significativa na sobrevida dos pacientes.

Novos modelos de anticorpos estão em desenvolvimento, como os monoclonais bi-específicos e monoclonais conjugados, e sabemos que ainda há muito por ser desenvolvido.   Considero que o uso de anticorpos monoclonais é uma das mais importantes terapias desenvolvidas para o tratamento de várias doenças, e em especial para os cânceres.

 

Referencias-

1- Von Behring E, Kitasato S. [The mechanism of diphtheria immunity and tetanus immunity in animals. 1890]. Mol Immunol 1991;

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2- Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256: 495-7.

3- Desgranges C. Monoclonal antibodies and therapeutics. Pathologie Biologie 2004; 52: 351-364.

4- Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia. 2016;30(3):526–535.