A doença pode ser descoberta de várias formas. Os sintomas e sinais mais frequentes são: dores ósseas ou fraturas, e alterações bioquímicas do sangue ou da urina. A confirmação do diagnóstico de mieloma requer pelo menos dois dos seguintes itens:

• Uma amostra da medula óssea com células plasmáticas acima de 10% (geralmente acima de 20 a 30%). Estas células plasmáticas são geralmente monoclonais.
• Uma série de raios-X de todo o esqueleto que mostra lesões líticas em pelo menos três ossos diferentes.
• Amostras de sangue ou urina com níveis anormalmente elevados de anticorpos ( imunoglobinas) ou proteínas de Bence Jones (secretadas por células plasmáticas e detectadas por um processo chamado de eletroforese de proteínas).
• Uma biópsia mostrando um tumor de células plasmáticas (plasmocitoma ) dentro ou fora do osso.

Acredita-se que o paciente tenha um tumor único de células plasmáticas (plasmocitoma solitário) quando:

• A biópsia cirúrgica demonstrar um tumor de células plasmáticas dentro ou fora do osso.
• A proliferação de células plasmáticas não for acima de 10% do total das células da medula óssea, e nenhuma lesão lítica seja detectada além do local do tumor.

Alguns pacientes apresentam níveis anormalmente elevados de proteínas no sangue ou na urina, sem demonstrar nenhum outro sintoma. Esta condição é chamada de Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI). Os pacientes com GMSI podem desenvolver mieloma múltiplo, mas a GMSI por si só não é prejudicial, e não requer tratamento.

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